Caractérisation structurale et fonctionnelle de la protéine canal ionique potassium K+-ATP dépendant

Une collaboration entre deux équipes de scientifiques britanniques a permis d’identifier pour la première fois la structure tri-dimensionnelle d’une protéine impliquée dans le diabète non insulino-dépendant (DNID ou diabète de type 2).

Les professeurs Robert Ford, de l’Université de Manchester, et Frances Ashcroft, de l’Université d’Oxford, ont publié dans le journal de l’organisation européenne de biologie moléculaire (EMBO Journal) la structure tri-dimensionnelle du canal ionique à potassium ATP-dépendant (K+-ATP-dep). Celle-ci, reconstruite à l’aide d’images obtenues par microscopie électronique couplées à des modèles informatiques, est compacte et composée de deux sous-unités protéiques tétramériques co-assemblées de manière stoechiométrique équilibrée (4 : 4). Ces deux sous-unités présentent des fonctions distinctes, l’une impliquée dans la formation du pore du canal (tétramère Kir6.2), l’autre dans sa régulation (4 sous-unités SUR1 ceinturent Kir6.2). L’utilisation de médicaments de la famille des sulfamides hypoglycémiants (en particulier la sulfonylurée), qui peuvent se lier à la sous-unité SUR1, inhibe l’ouverture du canal et renforce la sécrétion d’insuline par ces mêmes cellules chez les individus atteints de DNID.

La connaissance de la structure tri-dimensionnelle de cette protéine complexe pourrait être d’une importance majeure dans les années à venir du fait du nombre croissant d’individus atteints de DNID : un million et demi de personnes sont touchées au Royaume-Uni et les prévisions sont à la hausse dans l’avenir en raison de l’augmentation du nombre d’obèses dans la population générale. Les scientifiques espèrent maintenant comprendre le rôle exact de cette protéine dans le diabète, et pourquoi environ 40 % de la population sont plus à risque, en raison de variants génétiques de K+-ATP-dep. A moyen ou long terme, ces connaissances devraient permettre le développement de meilleurs médicaments anti-diabétiques, plus efficaces et plus adaptés.

Le rôle du canal ionique à potassium ATP-dépendant dans la sécrétion d’insuline

L’existence de K+-ATP-dep et son implication dans la sécrétion d’insuline par le pancréas endocrine sont connues depuis 1983, date à laquelle il a été découvert. Cependant, si les mécanismes impliqués sont largement incompris, K+-ATP-dep est toutefois la cible des médicaments anti-diabétiques, et ce depuis de nombreuses années.

Le diabète de type 2 est un désordre métabolique caractérisé principalement par une résistance à l’insuline, une relative insuffisance insulinémique et une hyperglycémie. Celle-ci stimule le métabolisme glucidique au sein des cellules bêta et conduit à une augmentation de la concentration intracellulaire d’ATP qui à son tour agit tel un inhibiteur du canal ionique potassium ATP-dépendant. Cette inhibition résulte séquentiellement en une dépolarisation de la membrane, une activation des canaux ioniques calcium et enfin une augmentation de la sécrétion d’insuline par les cellules bêta.


Auteur : Dr Claire Mouchot

Sources : Université de Manchester, Press release, 19/12/05, www.manchester.ac.uk ; The EMBO Journal, Vol.24(23), pp. 4166-75, 24/11/05, www.emboj.org

publié le 18/11/2008

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