La recherche sur les cellules souches toujours très active au Royaume-Uni

La deuxième conférence du UKNSCN (UK National Stem Cell Network, Réseau National de la recherche sur les cellules souches), qui s’est tenue à Oxford du 6 au 8 avril 2009, a rassemblé l’ensemble de la communauté scientifique britannique travaillant sur les cellules souches. Suite à une conférence inaugurale ayant eu lieu à Edimbourg en mars 2008 (voir les Activités scientifiques au Royaume-Uni de Mai 2008), cette édition s’est avérée être un encore plus grand succès, avec près de 450 délégués, plus de 100 posters présentés et plusieurs experts internationaux très attendus (voir tableau en fin d’article).

En parallèle des six sessions plénières (cellules souches adultes ; cellules souches embryonnaires, induced-Pluripotent Stem Cells (iPS) et reprogrammation ; cellules souches cancéreuses ; génie tissulaire et médecine régénérative ; éthique et sciences sociales ; signalisation et niches) se sont tenus six ateliers spécifiques (cellules souches embryonnaires ; cellules souches mésenchymateuses ; cellules souches hématopoïétiques ; immunologie ; translation et commercialisation ; régénérescence cardiaque).

L’objectif principal de cette conférence annuelle n’est pas seulement de présenter les dernières avancées et de promouvoir l’excellence de la recherche britannique dans ce domaine, mais aussi d’assurer que l’ensemble des scientifiques venant des différentes sous-disciplines se rencontrent, échangent, créent des réseaux formels ou informels, prennent connaissance par eux-mêmes de l’état de l’art de la recherche britannique sur les cellules souches dans sa globalité.

Le UKNSCN

[Le UK Stem National Stem Cell Network, créé en 2006, a pour mission de promouvoir et d’améliorer la coordination de la recherche sur les cellules souches sur le territoire britannique. Il s’agit d’un domaine de recherche très large si l’on inclut l’ensemble des sous-disciplines, telles que la dérivation de cellules en lignées de cellules souches, les cellules souches adultes ou embryonnaires, animales et humaines, cancéreuses, le génie tissulaire ayant recours aux cellules souches, les induced-pluripotent stem cells (iPS, cellules pluripotentes induites par reprogrammation cellulaire), etc. Ce domaine comprend également, comme de nombreuses autres disciplines, un large spectre de recherche allant de la recherche la plus fondamentale jusqu’à l’accélération de sa translation en applications thérapeutiques.
Par ailleurs, le UKNSCN représente la « voix » nationale de la communauté scientifique des cellules souches vers les décideurs et les instances réglementaires et représente l’interface avec les médias, le grand public et les instances à l’étranger souhaitant des informations quelconques et/ou établir des collaborations avec les laboratoires britanniques.]

1. Les avancées scientifiques : morceaux choisis

1.1 Les cellules souches adultes

C’est par la présentation d’une nouvelle approche thérapeutique potentielle pour la surdité qu’a démarré la conférence. Sur près de 250 millions de personnes atteintes de surdité à travers le monde, dont 3 millions d’adultes au Royaume-Uni, 90 % des cas sont causés par la dégénérescence des cellules épithéliales ciliées. Les scientifiques de l’Université de Sheffield ont identifié et caractérisé des cellules souches à partir de la cochlée en développement, et réussi à différencier ces cellules en cellules ciliées et en neurones. Ils s’attèlent maintenant à explorer la capacité de ces cellules nouvellement différenciées à être transplantées chez un modèle animal.

Des résultats publiés au cours de ces dernières années ont démontré l’ existence de cellules souches cardiaques capable de se différencier en myocarde, muscle lisse ou cellules endothéliales, en réponse à des stimuli pathologiques ou physiologiques. A l’Université de Liverpool John Moore, les chercheurs ont ainsi rapporté que des séances d’entraînement et d’exercice chez des modèles animaux de souris et de rats conduisent à la remodélisation de la masse du myocarde à la fois par hypertrophie et hyperplasie. Par ailleurs, leurs travaux ont également démontré qu’à la suite d’une atteinte du myocarde par une diffusion d’un excès de catécholamines (famille d’hormones et neurotransmetteurs, dont certains membres sont bien connus tels l’adrénaline ou la dopamine), ces cellules souches cardiaques étaient activées et contribuaient à la remodélisation du tissu myocardial fonctionnel.

1.2 Les cellules souches embryonnaires, leur dérivation et la pluripotence

La pluripotence, définie comme la capacité que démontre une cellule à se différencier en n’importe quel type cellulaire de l’organisme en fonction des conditions environnementales dans lesquelles elle se divise, est la caractéristique majeure des cellules souches embryonnaires. Il s’agit d’une particularité existant au cours du développement chez les mammifères, qui peut être recréée par reprogrammation de cellules adultes différenciées, dont les mécanismes sont encore très mal compris. Des travaux de recherche fondamentale sont donc entrepris par plusieurs groupes universitaires au Royaume-Uni dans le but d’accroître les connaissances et la compréhension de ce phénomène, en termes, par exemple de marqueurs (Université de Cambridge), ou de régulateurs (facteurs de transcription venant réguler l’activité et/ou l’expression de gènes spécifiques, Université de Nottingham) de la pluripotence.

1.3 Les cellules souches cancéreuses

Plusieurs marqueurs distincts ont été identifiés pour les cellules souches cancéreuses, ou « initiatrices de tumeur ». Ces dernières forment un sous-groupe relativement restreint et se comportent comme les cellules souches en apparence et en fonction, mais ne sont pas des cellules souches. La grande diversité des phénotypes tumoraux observés pour un tissu pourrait résulter de l’hétérogénéité de l’origine de ces cellules souches cancéreuses, bien qu’un lien causal reste encore à démontrer. Par ailleurs, l’hétérogénéité cellulaire existante au sein même des tumeurs est également un phénomène encore incompris.

Dans le tube digestif, l’identification des cellules souches reste encore incertaine, plusieurs marqueurs ayant été proposés, et plusieurs localisations suggérées. Des équipes de scientifiques de l’Université Queen Mary, London, tentent donc d’accroître les connaissances encore très restreintes sur ces cellules souches cancéreuses. A l’Université de Durham, les efforts se concentrent sur le rôle et l’activité de la voie de signalisation Notch, connue pour agir comme suppresseur de tumeur dans la peau. Lorsque l’expression de Notch est forcée sur des cellules progénitrices, cependant, les scientifiques observent des changements globaux dans les compartiments de l’épiderme et du derme. Ces résultats poussent donc les scientifiques à chercher à mieux comprendre le rôle de cette voie de signalisation, en particulier ses implications potentielles dans la formation tumorale.

1.4 L’ingénierie tissulaire et la médecine régénérative

A UCL, le London Project to Cure Blindness vise à éviter la cécité et à soigner les patients atteints de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) d’ici 2011, en utilisant des cellules souches embryonnaires. La dégénérescence de la couche cellulaire dans la zone de la macula peut, à l’aide de tests faciles à mettre en place, être identifiée et localisée. A l’heure actuelle, la meilleure solution est d’opérer : dans un premier temps, la rétine est soulevée et subit une rotation de 30 à 60 degrés pour déplacer la zone dégénérée loin de la macula. Une deuxième possibilité est d’extraire une couche de cellules à la périphérie de la rétine et de la transplanter dans la zone de la macula. Enfin, et de manière encore expérimentale, il est maintenant possible de faire pousser des cellules souches différenciées en cellules RPE (Retinal Pigment Epitheliales) et de transplanter ces dernières où elles viennent repeupler la zone dégénérée.

A l’Université de Keele, une équipe de scientifiques travaille pour accroître les connaissances concernant le rôle de l’environnement physique et dynamique des cellules souches dans le déterminisme de la différenciation cellulaire chez l’adulte. Comment ces cellules souches répondent-elles à leur environnement ? Les cellules souches ont-elles la capacité de distinguer entre plusieurs signaux mécaniques ? Plusieurs techniques ont fait leurs preuves, telle l’utilisation de micro ou nanoparticules aimantées qui viennent se lier à différentes structures cellulaires (par exemple des canaux de transport de molécules). Une preuve de concept a été démontrée dans un cas précis au cours duquel des adipocytes sont mélangés à des cellules souches et des nanoparticules, l’ensemble étant injecté dans le genou pour réparer le cartilage : les nanoparticules permettent la différenciation des cellules souches en chondrocytes, ou cellules cartilagineuses.

1.5 Les défis du génie tissulaire

Les possibilités présentées par l’approche biologique des thérapies cellulaires reposent non plus sur le remplacement des tissus endommagés, mais davantage sur leur réparation et leur régénération. Les défis présents sont cependant nombreux :
• identifier, isoler, dériver, propager et différencier les cellules souches ;
• recréer un environnement physique adéquat comportant les éléments de tension mécanique et d’élasticité de la matrice, pour n’en citer que deux ;
• obtenir l’homogénéité des cellules indifférenciées, développer des systèmes permettant l’expansion du nombre de cellules et l’automatisation des technologies expérimentales ;
• réussir la commercialisation de ces technologies pour qu’elles atteignent un jour les patients.
Parmi les compagnies de Biotech., 63 % concentrent actuellement leurs efforts sur des stratégies thérapeutiques utilisant des cellules allogéniques (cellules provenant de deux individus de la même espèce mais génétiquement différents) et 37 % seulement sur des cellules autologues (cellules provenant d’un individu unique), car elles présentent davantage d’opportunités. D’autres chiffres à noter concernant les compagnies de Biotech. ne travaillant que sur les cellules souches : 61 % n’utilisent que des cellules souches adultes, 27 % utilisent des cellules souches du cordon ombilical et seules 12 % s’intéressent aux cellules souches embryonnaires.

2. Les questions de translation et de commercialisation de la recherche

A l’heure actuelle, la médecine régénérative s’attèle davantage au remplacement des organes et des tissus qu’à leur réparation. De plus, les compagnies pharmaceutiques ne semblent pas aujourd’hui intéressées par le potentiel thérapeutique qu’offrent les cellules souches mais plus par les possibilités de diagnostic qu’elles offrent, qui permettent d’effectuer des tests pharmacologiques et toxicologiques pour de nouveaux agents thérapeutiques dont la toxicité et/ou l’efficacité sont encore à démontrer. Parce qu’il existe encore trop d’inconnues en ce qui concerne les cellules souches embryonnaires, ces dernières sont encore considérées comme étant trop dangereuses pour être utilisées en clinique.

 2.1 Le processus commercial

Les processus menant à la commercialisation est un réel défi pour les cellules souches car il s’agit d’un territoire encore vierge, pour lequel les règles traditionnelles de développement de nouvel agent thérapeutique ne peuvent s’appliquer, tant au niveau de la réglementation que des procédés, de la qualité, des marchés, des applications, des brevets, des questions éthiques, etc.

Le processus traditionnel qui s’étale sur 15 ans en moyenne depuis la découverte d’une nouvelle molécule jusqu’aux étapes de post-marketing, nécessite (en dollars) : 5 à 10 millions nécessaires à la recherche fondamentale dans l’université ou l’institut de recherche ; 10 à 15 millions pour la première phase de capital risque ; 20 à 25 millions pour la phase 2, et 50 à 75 millions pour la phase 3 de capital risque ; enfin les compagnies pharmaceutiques investissent entre 75 et 100 millions. Si l’on tient compte du fait qu’il existe un taux d’échec d’environ 90 %, le coût moyen de développement d’un nouvel agent thérapeutique est d’environ un milliard de dollars.

De façon intéressante, eu égard aux cellules souches, l’investissement public au sein des centres de recherche universitaires est actuellement dix fois plus important que l’investissement privé.

2.2 La commercialisation

De la même manière que le processus commercial représente une grande inconnue, il paraît impossible de spéculer sur l’avenir du marché clinique des cellules souches, notamment en termes d’ampleur de celui-ci. Il est cependant probable que les coûts de développement des cellules souches en approches thérapeutiques soient plus élevés que les agents biologiques et/ou cliniques conventionnels.

Si les prévisions restent difficiles et l’environnement financier global plutôt hostile, il semble tout de même que l’industrie de la médecine régénérative soit une industrie qui commence à faire des profits. Il est important de noter que les dix premiers produits dans ce secteur proviennent de dix compagnies différentes, et viennent répondre principalement à des pathologies de la peau, des os et des cartilages.

2.3 La réglementation

Enfin, le processus de commercialisation ne va pas sans une réglementation adaptée. Or il semblerait que, à l’image des processus de translation et de commercialisation encore en chantier, le processus de réglementation soit aujourd’hui complexe. Il existe de trop nombreux acteurs, ayant chacun leur domaine d’expertise étroit et spécifique, ce qui laisse également la voie ouverte à des lacunes dans le spectre complet du développement. Au Royaume-Uni, les ins-tances réglementaires sont les suivantes : HFEA (Human Fertilisation and Embryology Authority), HTA (Human Tissu Agency), MHRA (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency), EMEA (European Medicines Evaluation Agency), UKSCB (UK Stem Cell Bank), MRC (Medical Research Council), DH/NHS (Department of Health/National Health Service). La MHRA pense à créer l’« Office of Regenerative Medicine », qui représenterait une vitrine d’accès unique pour l’utilisateur.

Conclusion

Si une très grande majorité des délégués et invités à cette conférence étaient des britanniques, un nombre non négligeable d’autres pays était également représenté : l’Australie, l’Italie, les Pays-Bas, l’Iran, le Canada, les Etats-Unis, l’Egypte, l’Espagne, la Finlande ou encore le Japon. La France était quant à elle représentée par les laboratoires de Génétique biochimique et Cytogénétique de l’INRA et l’UMR de Radiobiologie et d’Etude du génome à Jouy-en-Josas.

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Liste non exhaustive des groupes scientifiques travaillant sur les cellules souches au Royaume-Uni


Dr Claire Mouchot

publié le 16/07/2009

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