Le Royaume-Uni domine l’Europe en matière de thérapie génique

Les détails de onze essais cliniques approuvés en 2004 par le comité de conseil sur la thérapie génique (« Gene Therapy Advisory Committee », GTAC) ont été publiés le 3 avril dernier lors du meeting annuel ayant pris place à Manchester. La thérapie génique est une procédure au cours de laquelle du matériel génétique est volontairement introduit dans une cellule humaine dans un but thérapeutique, préventif ou encore de diagnostic. De ce fait, la thérapie génique ne cherche pas à guérir les symptômes mais plutôt à corriger le dysfonctionnement à la source en introduisant des copies de gènes sains dans les cellules du patient.

Le rapport souligne la position de leader européen du Royaume-Uni en matière d’essais cliniques de thérapie génique (40 % des essais cliniques européens sont faits au Royaume-Uni) et inclut les résumés et analyses des 96 essais complétés jusqu’à aujourd’hui, impliquant plus de 900 patients. Pour garantir cette position de leader à l’avenir dans le domaine d’une recherche médicale innovatrice, le gouvernement britannique s’est engagé à financer de nouveaux essais cliniques de thérapie génique avec pour priorité les maladies héréditaires telles que la myopathie de Duchenne, la mucoviscidose ou la cécité infantile. Les dossiers d’applications seront considérés en 2005/06.

Parmi les onze essais cliniques approuvés en 2004 par le GTAC, sept mettent l’accent sur différents types de cancers :

• cancer du colon et du rectum : le produit thérapeutique utilisé, nommé PANVAC, est inséré dans deux vecteurs distincts. Le premier vecteur est le virus « vaccinia », bien toléré et membre de la famille de virus largement utilisée pour éradiquer la variole, induisant une réponse immunitaire forte. Le deuxième est le virus « fowlpox » qui ne touche que les espèces aviaires et induit une réponse immunitaire modérée chez l’humain. Les deux vecteurs contiennent les antigènes carcinoembryonic (CEA) et Mucin-1 (MUC-1), plus trois protéines co-stimulatrices connues pour accroître la réponse immunitaire. Dans cet essai clinique, PANVAC est administré en premier lieu par l’intermédiaire de vaccinia et conduit à une forte réponse initiale et par la suite de façon répétée avec fowlpox pour prolonger la réponse immunitaire et ainsi éviter les rechutes. L’objectif de cet essai clinique est de comparer l’augmentation du nombre de cellules T en réponse à PANVAC, accompagné ou non de chimiothérapie traditionnelle. Un deuxième essai clinique en cours utilise le produit TroVax, reformulé, et compare l’efficacité de cette nouvelle formulation par rapport à l’ancienne, chez des patients atteints de cancers métastatiques du côlon et du rectum.

• cancer de la prostate : l’ADN de l’épitope PSMA27 (long de 27 acides aminés et spécifiquement exprimé à la surface des cellules cancéreuses) est incorporé dans un plasmide lui-même fusionné au fragment C du gène de la toxine tétanos, non-toxique mais induisant une forte réaction immunitaire de la part des lymphocyte T. Du fait de la faible efficacité d’incorporation cellulaire du plasmide, les chercheurs ont introduit une technique dite d’électroporation, qui vise à déstabiliser la membrane cellulaire et à faciliter l’incorporation du plasmide. Le projet vise donc à évaluer la différence d’efficacité entre les deux méthodes, un groupe de volontaires devant recevoir le plasmide de manière traditionnelle en injection intramusculaire et le deuxième groupe en injection intramusculaire accompagnée d’électroporation.

• cancer du cerveau : un des projets utilise un produit thérapeutique appelé Cerepro, dérivé d’un adénovirus. Cerepro contient le gène de l’enzyme thymidine kinase (TK). Cette enzyme n’est synthétisée que dans les cellules à forte activité mitotique et induit leur apoptose. Les cellules cancéreuses sont donc spécifiquement ciblées par cette thérapie. Ce projet correspond à un essai clinique en phase III pour le traitement de patients atteints de gliomes peu différenciés. Un deuxième projet a été lancé pour évaluer l’efficacité du Virus Herpès Simplex HSV1716 dans le traitement des glioblastomes multiformes ; le produit est une forme modifiée du virus herpes simplex, qui ne peut infecter que les cellules à forte activité mitotique. Comme le projet précédemment évoqué, seules les cellules cancéreuses devraient être détruites par HSV1716. L’étude consiste à comparer l’efficacité de deux méthodes d’administration du produit avec une chimiothérapie traditionnelle : la première est traditionnelle, par microinjections en plusieurs sites et la deuxième est une méthode appelée « convection-enhanced delivery » qui consiste à appliquer l’extrémité d’un cathéter dans le tissu cible et à délivrer le produit par l’intermédiaire de ce cathéter en maintenant un gradient de pression au cours de l’injection. Cette technique permet d’administrer des produits de hauts poids moléculaires.

• cancer du sein : le produit thérapeutique utilisé, une version modifiée du Virus Herpes Simplex (HSV) appelée OncoVEX, est synthétisée dans les cellules à forte activité mitotique et induit l’apoptose en même temps que la libération d’antigènes spécifiquement cancéreux et par conséquent reconnus par le système immunitaire. En particulier, le virus est construit de façon à produire un facteur appelé GM-CSF qui stimule la croissance et la maturité des cellules dendritiques, qui elles-mêmes renforcent ainsi les réponses immunitaires. Le traitement est destiné à des femmes ménopausées, et l’objectif est de comparer l’efficacité d’une co-thérapie (thérapie génique et thérapie hormonale) à la thérapie hormonale utilisée seule.

• cancer du sang, ou leucémies : la seule thérapie valable pour lutter efficacement et à long terme contre la leucémie aiguë myéloblastique consiste en une transplantation de moelle osseuse d’un donneur compatible. L’effet thérapeutique est dû en grande partie à l’effet « greffe versus leucémie » (effet observé lorsque les cellules transplantées lancent une attaque virulente contre les cellules cancéreuses du patient) et est renforcé par l’administration de cellules immunitaires saines d’un donneur compatible. L’essai clinique est destiné aux patients ayant connu une période de rémission mais qui, après rechute, ont subi une chimiothérapie et une greffe de moelle osseuse, et qui rechutent tout de même. L’objectif de ce projet est de stimuler au maximum l’effet « greffe versus leucémie ». Pour cela, les cellules cancéreuses du sang de patient sont extraites (avant chimiothérapie et transplantation) et infectée par le produit thérapeutique ex-vivo. Ces cellules sont alors irradiées et réinjectées chez le patient après chimiothérapie et transplantation. Le produit thérapeutique est une version modifiée du Virus Immunodéficient Humain (VIH) dans lequel ont été ajoutés les gènes des protéines IL-2 et et CD80, qui stimulent la réponse immunitaire des lymphocytes T et donc renforcent l’attaque contre les cellules cancéreuses. Le projet cherche à déterminer si la réinjection des cellules irradiées stimulera davantage l’effet « greffe versus leucémie » et prolongera la période de rémission.
Parmi les autres essais cliniques approuvés par le GTAC, on compte un essai clinique destiné à combattre l’infection par le VIH et trois qui traitent des maladies cardiovasculaires, en particulier les maladies coronariennes. Pour plus de renseignements sur le rapport publié, voir le lien suivant : http://www.advisorybodies.doh.gov.uk/genetics/gtac/gtac-11th-report.pdf.
Par ailleurs, la première journée internationale des essais cliniques a lieu le 20 mai 2005, date anniversaire à laquelle le médecin Écossais James Lind démarra ce qui est considéré comme le premier essai clinique en 1747 pour traiter le scorbut en comparant six traitements possibles.

Sources : Government News Network, 03/04/05, www.gnn.gov.uk, Department of Health, 03/04/05, www.dh.gov.uk, Gene Therapy Advisory Committee, 03/04/05, http://www.advisorybodies.doh.gov.uk/genetics/gtac/, http://www.jameslindlibrary.org/clin_trials_day.html

publié le 18/11/2008

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