> Rapport annuel du Centre pour la substitution, l’optimisation et la réduction de l’utilisation des animaux de laboratoires — fev 2006

Le National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research (NC3Rs), inauguré en septembre 2004 par le ministre de la science et de l’innovation Lord Sainsbury, vient d’achever sa première année d’existence. La publication de son premier rapport annuel est l’occasion de faire le point sur une année inaugurale considérée comme positive : développement d’un plan de travail large et ambitieux et croissance significative du budget pour sa deuxième année par l’addition de financements sécurisés provenant du gouvernement, du secteur industriel, de la fondation Wellcome Trust et de partenariats avec la Laboratory Animal Science Association (LASA, association fondée en 1963 par un consortium d’industriels, d’universités, de ministères et de représentants des conseils de recherche).

Le centre a été établi comme une plateforme capable de mettre l’accent sur et de servir de catalyseur pour le développement et l’implémentation des 3Rs (voir signification in fine), principes éthiques à la base de l’utilisation « humaine » des animaux dans la recherche scientifique et l’essai de nouvelles molécules thérapeutiques. L’ensemble des parties prenantes - université, industrie, gouvernement, autorités de réglementation et groupes de défense et de protection des animaux - sont toutes impliquées dans le fonctionnement de ce centre NC3Rs, présidé par Lord Turnberg of Cheadle et dirigé par le Dr Vicky Robinson.

Le NC3Rs est entièrement dédié à l’avancement de la mise en oeuvre des 3Rs et, à terme, à l’abolition pure et simple de l’utilisation d’animaux de laboratoire pour la recherche scientifique. Le centre reconnaît cependant qu’il existe de nombreux obstacles à surmonter avant de pouvoir atteindre cet objectif, aussi bien d’ordres scientifique, technologique que réglementaire. En attendant, le Centre s’engage à développer des initiatives permettant de minimiser le nombre d’animaux utilisés à ces fins et d’améliorer leur bien-être, aussi longtemps que leur utilisation sera nécessaire. L’ensemble des parties intéressées est parvenue à un consensus général identifiant trois axes principaux et prioritaires : (i) le financement de la recherche dans le domaines des 3Rs ; (ii) l’accroissement de la sensibilisation concernant les méthodes à mettre en place pour implémenter les 3Rs ; (iii) la facilitation de l’accès à l’information et aux ressources diverses, en prenant en compte les collaborations et partenariats.

La défense des animaux est fortement ancrée dans la culture britannique. Parmi ces défenseurs pourtant, une minorité d’individus, appartenant à des groupuscules extrémistes se revendiquant comme les « défenseurs des animaux », n’hésite pas à recourir à l’intimidation et à la violence pour faire entendre leurs revendications ; ces groupuscules minoritaires s’attaquent maintenant aux investisseurs, actionnaires, clients et fournisseurs des entreprises pharmaceutiques (ce qui a un impact négatif sur l’économie de l’industrie pharmaceutique britannique), aux institutions publiques, notamment les universités, ainsi qu’aux personnes, familles et voisinage de ceux impliqués de près ou de loin dans l’utilisation d’animaux de laboratoires.


1. Financement de la recherche 3Rs

De façon générale, la recherche s’intéressant aux 3Rs a toujours reçu peu de financements et la majorité des avancées dans ce domaine a été le fruit de résultats indirects dérivant d’autres programmes de recherche. En 2005, le NC3Rs a donc lancé un appel d’offres visant à accroître le soutien financier à ce type de recherche, aussi bien pour les aspects fondamentaux qu’appliqués. L’objectif ultime de cette augmentation d’investissements est de faire avancer la connaissance, d’améliorer les méthodologies et technologies et de faciliter l’implémentation d’approches à la fois nouvelles et multidisciplinaires.

Parmi les 40 dossiers soumis au processus d’évaluation par les pairs, à l’échelon national et/ou international, 8 ont retenu l’attention et ont été financés. Ils couvrent tous les aspects de la recherche médicale, biologique et vétérinaire. La fourchette des subventions attribuées s’étale entre 17 000 et 235 000 livres (entre 25 000 et 340 000 euros), pour un montant total d’environ un million de livres (environ 1,45 millions d’euros). Ce taux de réussite de 20 % est dans la moyenne des autres conseils de recherche. Parmi les projets retenus, notons par exemple le développement de lignées cellulaires spécifiques permettant de prédire le métabolisme et la toxicité de nouvelles molécules chez l’Homme ou le développement d’un modèle cellulaire de blessure diabétique permettant de caractériser les fibroblastes de patients diabétiques de ceux de patients non-diabétiques.

Budget
A son lancement en mai 2004, le budget du Centre s’élevait à près de 700 000 livres (environ 1 million d’euros), attribués par le Department of Trade and Industry (DTI, Ministère du commerce et de l’industrie) via les conseils de recherche Medical Research Council (MRC, 600 000 livres) et Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC, 61 000 livres) et par le Home Office (HO, Ministère de l’Intérieur, 35 000 livres). Le travail n’ayant réellement démarré qu’en septembre 2005, seuls 300 000 livres ont été utilisées (environ 440 000 euros), dont près de 120 000 livres (environ 170 000 euros) de subventions attribués à trois projets de recherche. Le budget a été augmenté significativement au cours de l’année 2005 grâce à des fonds gouvernementaux, de la fondation Wellcome Trust et de l’Association of British Pharmaceutical Industry (ABPI).


2. Accroître la sensibilisation et la dissémination de l’information

Les sources d’information concernant les 3Rs et les bonnes pratiques sont souvent extrêmement difficiles à trouver, soit parce qu’elles n’ont pas été publiées ou largement disséminées, soit parce qu’elles sont identifiées avec difficulté. Une des missions du NC3Rs est donc de faire progresser l’accès à une information de haute qualité, et, en complément, de réviser et comparer cette information, de synthétiser les règles de bonnes pratiques et d’identifier les lacunes du savoir dans ce domaine. En 2005, un certain nombre d’initiatives ont été développées pour contrer ces obstacles à la dissémination de l’information, accroître la sensibilisation et faciliter l’implémentation des 3Rs. Un site Internet a été développé et mis en ligne (www.nc3rs.org.uk). Interactif, il inclut des ressources complètes et actualisées (missions, stratégie, plan d’action et plans de financements) et représente maintenant la principale interface entre le Centre et les parties prenantes. Le site possède en outre un portail d’information de haute qualité relative aux 3Rs (qu’il s’agisse de domaines tels que l’anesthésie ou l’analgésie ou encore de recherche d’information au sein de banques de données spécialisées dans les méthodes alternatives à l’utilisation des animaux) et des liens annotés vers divers autres sites Internet en ligne.

2.1 Développement de règles de bonnes pratique
Dans un premier temps, un groupe d’experts a été mis en place pour veiller à améliorer l’accès à la nourriture et à la boisson pour les macaques utilisés dans des projets de recherche en neuroscience comportementale. En effet, les protocoles requièrent le plus souvent que les primates effectuent un certain nombre de tâches (par exemple presser un levier, toucher un ordinateur, etc.) afin d’obtenir leur récompense sous forme de nourriture et de boisson. Ce groupe d’experts est en charge d’établir des règles détaillant l’optimisation et les bonnes pratiques courantes et identifiant les domaines de recherche qui peuvent justifier le développement d’optimisations supplémentaires.

2.2 Echanges d’information et d’idées
Un premier atelier de travail, regroupant 75 participants venant de 28 organisations différentes et incluant des interventions d’experts, a été organisé sur le bien-être des primates non humains. Cette réunion inaugurale, qui devrait avoir lieu annuellement, a mis l’accent sur l’amélioration de l’élevage et des procédures, grâce à des méthodes au cours desquelles les animaux apprennent à coopérer à travers un entraînement et des exercices de socialisation. Par ailleurs, le Centre a également organisé un premier symposium pour le personnel en charge des soins quotidiens aux animaux de laboratoire afin d’améliorer le bien-être de ces derniers. Touchant des sujets aussi variés que la socialisation des chiens ou l’euthanasie des rongeurs, ce symposium a attiré 90 participants venant de 36 établissements publics ou privés.

2.3 Mise en place de réseau
Afin d’accroître la visibilité, l’influence et les collaborations du centre NC3Rs, le personnel s’est engagé tout au long de l’année à présenter, de façon régulière et au sein de diverses manifestations, ses projets scientifiques, ses missions et ses activités. Par ailleurs, le personnel engagé dans les activités du Centre fait souvent activement partie d’autres comités ou groupes de travail tels que l’analyse de données, l’évaluation des publications scientifiques, la réglementation ou la publication de recommandations, ce qui augmente encore davantage la visibilité du Centre.


3. Collaborations et partenariats

Afin de maximiser ses ressources, son expertise et son domaine de compétence, le NC3Rs s’est associé à un large éventail d’organisations pour des activités de collaboration, visant à :

3.1 réduire le nombre d’animaux utilisés par l’optimisation des protocoles d’expérimentation
Des enquêtes ont mis en lumière que la majorité des programmes et projets de recherche impliquant des animaux de laboratoires sont loin d’être exemplaires en ce qui concerne la conception des protocoles expérimentaux et de l’analyse statistique. Les possibilités d’amélioration sont par conséquent importantes et permettraient une réduction significative du nombre d’animaux utilisés dans ces programmes.

En collaboration avec le département du NIH responsable du bien-être des animaux de laboratoire, le NC3Rs finance une enquête (menée par un groupe d’experts et un statisticien de chaque pays) qui s’intéresse à la qualité des protocoles expérimentaux et des études statistiques dans les articles scientifiques (publiés) d’une part ayant utilisé des animaux de laboratoires et d’autre part ayant été financés par des organismes publics britanniques ou américains. Les résultats devraient permettre d’actualiser les règles établies par le NC3Rs.

Par ailleurs, des règles permettant d’optimiser des études pilotes sont en cours d’examen, et la façon de rédiger, dans les articles scientifiques, l’information relative aux soins des animaux et aux méthodes employées est en cours de révision.

En complément de l’ensemble des possibilités de financement offertes par le NC3Rs, un prix a été mis en place. Récompensant un projet de recherche publié dans les 12 mois précédents et qui contribue de façon significative à la recherche sur les 3Rs aux niveaux médical, biologique ou vétérinaire, il s’élève à 10 000 livres (environ 14 500 euros) et est attribué par la compagnie pharmaceutique GlaxoSmithKline. Le prix 2006 sera remis au Dr Siouxsie Wiles (Imperial College London) pour son travail sur l’optimisation d’un modèle de souris pour la transmission et l’infection bactérienne.

3.2 soutenir les petits projets de recherche
Les financements, attribués à de petits projets de recherche et nécessaires pour des visites en échanges ou des formations diverses, sont souvent limités en particulier pour les vétérinaires ou les personnels chargés des soins aux animaux. Pour remédier à cela, le NC3Rs a lancé, en collaboration avec LASA, un nouveau programme de bourses répondant à ce besoin spécifique. Quatorze dossiers sur 19 ont été retenus en 2005. Parmi les sujets proposés, notons par exemple le développement d’une nouvelle méthodologie de toxicité rénale in vitro, le développement de matériels d’e-enseignement specifiquement consacrés à l’optimisation de l’élevage et des soins des primates non-humains et la substitution des tests de production des anticorps de souris par PCR.

3.3 remettre en question l’utilisation des primates non-humains dans les étapes de drug discovery et development
Au Royaume-Uni, les primates non-humains sont principalement utilisés dans des études de toxicologie pour évaluer la sécurité et de l’efficacité des produits pharmaceutiques. Bien que leur utilisation dans ce cadre précis ait récemment été réexaminée par le Animal Procedures Committee, une révision scientifique complète sur la validité rationnelle de cette utilisation et sur les opportunités apportées par les 3Rs à toutes les étapes du processus de drug discovery and development est nécessaire.

En collaboration avec l’ABPI, le NC3Rs a mis en place une telle stratégie de réexamen. Quatre domaines prioritaires ont été identifiés : pharmacodépendance, pharmacocinétique, réglementation de la toxicologie et des systèmes biologiques. Quatre groupes d’experts ont été nommés pour étudier le cas particulier des primates non-humains dans chacun de ces domaines. En particulier, ces experts évalueront :
- les preuves scientifiques sur lesquelles reposent l’utilisation de ces animaux et qui permettraient la mise en place de stratégies de réduction et de substitution ;
- la pression réglementaire de leur utilisation ;
- les obstacles à l’implémentation des 3Rs ;
- l’harmonisation et l’optimisation de la conception des protocoles expérimentaux.

3.4 optimiser les 3Rs et l’utilisation des rongeurs dans des études de toxicité aiguë à dose unique
En plus du réexamen de l’utilisation des primates non-humains, le Centre coordonne une initiative européenne, regroupant 11 compagnies pharmaceutiques et 3 contract research organisations, destinée à mettre en cause l’utilisation des rongeurs dans des études de toxicité aiguë à dose unique au cours de la découverte et du développement de nouvelles molécules. Le but de ces études est d’identifier les doses causant des effets secondaires majeurs (et permettant de prédire les overdoses chez l’Homme) et sont les seules au cours des étapes de drug development où la létalité est un critère d’évaluation. Cette initiative européenne est organisée en deux phases :
- harmonisation de la conception des protocoles d’études à toxicité aiguë, en mettant l’emphase sur la réduction du nombre d’animaux utilisés et la minimisation de la souffrance selon des critères d’évaluation humains. Complétée en 2005, cette première phase a démontré que les résultats obtenus n’étaient utilisés ni pour stopper le développement d’un composé donné ni pour établir une dose seuil dans des essais cliniques humains. Il a donc été conclu que ce type d’études pourrait être mené à des étapes ultérieures du développement de nouvelles molécules, ce qui permettrait de réduire de façon significative le nombre d’animaux utilisés ;
- mise en place d’une stratégie questionnant les règles sur lesquelles repose la nécessité de conduire des études de toxicité aiguë. Ceci nécessitera entre autre de comparer les résultats provenant d’études précliniques avec ceux provenant d’overdoses humaines, disponibles au Centre européen anti-poison de Lyon.


Index
- Replacement : méthodes visant à substituer et/ou abolir l’utilisation d’animaux de laboratoire à des fins de recherche scientifique.
- Refinement : optimisation des méthodes d’élevage et des procédures visant à minimiser la souffrance, réelle ou potentielle ou le stress, ou à renforcer le bien-être des animaux de laboratoire.
- Reduction : méthodes permettant aux chercheurs d’obtenir des informations de niveaux comparables en réduisant le nombre d’animaux utilisés ou d’obtenir plus d’information avec le même nombre d’animaux.

Source : National Centre for Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research, Annual Report 2005, “Foundations for success”, www.nc3rs.org.uk


Auteur : Dr Claire Mouchot

publié le 04/04/2006

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