Un aperçu des avancées britanniques dans la recherche sur le cancer

1. La thérapie virale entre en phase I d’essais cliniques

Une équipe de chercheurs de l’Université d’Oxford, dirigée par le Professeur Leonard Seymour, a exploité une caractéristique bien connue des cellules cancéreuses pour la mise au point d’une nouvelle thérapie : leur capacité à supprimer les défenses immunitaires locales de l’organisme. Sans cela, les cellules cancéreuses ne pourraient se diviser et former des tumeurs, car elles seraient immédiatement reconnues et éliminées par les cellules immunitaires. Ce mécanisme suppresseur du système immunitaire présente cependant une contrepartie, à savoir que les tumeurs sont impuissantes face à une attaque par un agent étranger, car ne possèdent pas les mécanismes de reconnaissance adaptés.

Les objectifs de recherche de Leonard Seymour ont donc porté sur la mise au point d’une technique permettant l’entrée d’un virus dans une tumeur où il ne serait pas inquiété par les cellules immunitaires et par conséquent pourrait se répliquer à volonté. La technique a nécessité la modification chimique du virus de façon à créer une enveloppe autour de celui-ci qui le rende invisible aux yeux du système immunitaire lorsqu’il est injecté dans la circulation sanguine du patient à traiter. N’étant alors pas reconnu comme antigène étranger par l’organisme, il sera dispersé dans l’ensemble de l’organisme d’où il pourra atteindre les tumeurs à détruire. Théoriquement, seuls quelques virus sont nécessaires au sein de la tumeur pour dégrader celle-ci en raison de l’ingéniosité des chercheurs. En effet, la réplication des virus encapsulés donnera des copies qui ne seront pas porteuses de la modification chimique, ne possèderont pas cette enveloppe, et par conséquent viendront détruire les cellules malades. Par ailleurs, dans l’éventualité où des virus non encapsulés s’échapperaient de cet environnement cancéreux, ils seraient immédiatement reconnus par le système immunitaire de l’organisme et détruits sans attendre.

Des études passées avaient déjà démontré que l’utilisation de virus (thérapie virale) permettait d’éliminer les cellules cancéreuses, sur un modèle animal de souris. L’espoir apporté par cette nouvelle approche thérapeutique provient du fait qu’elle pourrait présenter l’avantage de détruire des tumeurs résistantes aux composés traditionnels de chimio- ou de radiothérapie. Si la thérapie virale n’est pas une nouveauté scientifique en soi, la technique du Professeur Seymour répond au problème d’accessibilité des tumeurs qui se sont dispersées dans l’organisme. En particulier, cette technique pourrait se révéler être extrêmement efficace contre les cancers secondaires, ou métastases.

Les deux virus utilisés dans un premier temps seront un adénovirus, responsable des symptômes du rhume, et vaccinia, responsable de la vaccine, une maladie des bovins similaire à la variole humaine. Tous deux non encapsulés et légèrement atténués dans les premiers essais cliniques, les virus seront injectés localement dans des tumeurs du foie résistantes aux autres formes de thérapies conventionnelles. Cette étape est indispensable pour obtenir l’assurance que le traitement est sans danger pour l’individu et déterminer les doses adéquates de virus à administrer pour observer un effet thérapeutique.

2. Développement d’une thérapie virale contre le cancer du poumon

Suite à des travaux de recherche dirigé par le professeur Joyce Taylor-Papadimitiou à l’hôpital Guy’s à Londres et financés par la « charity » Cancer Research UK (CRUK), un vaccin d’un nouveau type a été développé par une compagnie de biotechnologie Canadienne Biomira. Celle-ci est spécialisée dans le développement de produits thérapeutiques innovants pour le traitement des cancers.

Le vaccin, connu sous le nom de Stimuvax, a été développé pour induire une réponse immunitaire contre les cellules porteuses de la protéine de surface MUC-1, un marqueur largement exprimé sur les cellules cancéreuses. Lorsque le système immunitaire est activé, les cellules porteuses sont alors détruites par celui-ci. Les résultats d’essais cliniques de phase II ont été extrêmement encourageants : sur une cohorte de 171 patients présentant un cancer du poumon, connu sous le nom de non-small cell lung cancer (NSCLC, cancer des cellules pulmonaires non petites) à des stades avancés, ceux ayant été traités avec Stimuvax avaient une durée de survie prolongée par rapport au group contrôle ayant reçu un placebo (30,6 mois contre 13,3, respectivement). Les effets secondaires étaient peu sévères, s’étendant depuis de légers symptômes ressemblant à la grippe à quelques troubles gastro-intestinaux.
Biomira a annoncé qu’en collaboration avec la compagnie pharmaceutique Merck, le recrutement de patients pour des essais cliniques de phase III avec Stimuvax allaient démarrer le 1er février 2007. L’objectif est de recruter plus de 1 300 patients à travers le monde. L’essai clinique sera un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. L’étude a été planifiée en tenant compte des conseils scientifiques suggérés par l’European Agency for the Evaluation of Medicinal products (EMEA) et a été acceptée par la FDA.

Pour plus de renseignements sur les conditions de recrutement, veuillez consulter Stimuvax ou www.clinicaltrials.gov.

3. Inhibition de l’angiogenèse : ou comment asphyxier une tumeur proliférante

A l’Université de Bristol, une autre équipe a publié dans le journal scientifique Nature Cell Biology les résultats de ses travaux sur le cancer de l’intestin, en particulier le système de détection qui fait passer une tumeur d’un mode « prolifération » à un mode « survie » lorsque l’apport en oxygène se raréfie.

Le cancer de l’intestin est le second cancer en terme de mortalité au Royaume-Uni. Il touche environ 35 000 personnes par an, et le taux de mortalité est d’environ 50 %.

D’une manière générale, toutes les tumeurs – comme toute cellule saine - nécessitent un apport sanguin qui vient nourrir les cellules cancéreuses en nutriments et oxygène. La particularité du tissu cancéreux, cependant, vient du fait que les cellules se divisent extrêmement rapidement et en dehors de tout système de contrôle. Par conséquent, il arrive un moment où l’apport sanguin devient insuffisant, mettant en péril la survie de ces cellules. La tumeur possède ainsi un mécanisme lui permettant de stopper sa prolifération et d’engager la croissance de vaisseaux sanguins (angiogenèse). C’est ce mécanisme que les scientifiques de Bristol ont élucidé et qui pourrait à l’avenir permettre la mise au point de nouvelles thérapies. L’angiogenèse est un processus bien connu contre lequel il existe des traitements (par exemple Avastin) spécifiques, souvent accompagnés d’effets secondaires non négligeables dus à la chimiothérapie. Des résultats scientifiques antérieurs avaient permis de déterminer que l’activation aberrante de la protéine β-caténine encourage la prolifération cellulaire et initie l’oncogenèse colorectale, et que l’expansion des tumeurs et l’inadéquation de leur vascularisation locale conduit à des aires hypoxiques au sein desquelles la croissance des cellules est empêchée.

L’étude publiée récemment décrit une nouvelle voie de signalisation de la protéine β-caténine en réponse à l’hypoxie. Cette dernière inhibe la formation et l’activité transcriptionnelle du complexe &beta ;-caténine-T-Cell factor-4 (TCF-4), ce qui conduit à l’arrêt du cycle cellulaire en phase G1, par un mécanisme impliquant l’axe c-myc-p21. Or, pendant la phase de prolifération anarchique, le TCF-4 vient se lier à la β-caténine, créant ainsi une boucle de feedback positif. D’autre part, il existe une autre protéine, nommée HIF-1α (Hypoxy Inducible Factor-1α), qui entre en compétition directe avec le facteur TCF-4 pour se lier à la β-caténine. Les études d’interaction protéine-DNA ont révélées que ces interactions β-caténine-HIF-1α se produisent au niveau de la région promotrice des gènes cibles de HIF-1α. Enfin, la β-caténine peut renforcer la transcription médiée par HIF-1 et par conséquent promouvoir la survie des cellules et leur adaptation à l’hypoxie. Ces résultats démontrent donc que, dans l’oncogenèse colorectale, la β-caténine joue un rôle dynamique induisant les changements nécessaires qui répondent aux besoins sans cesse changeants de la tumeur.

4. Une nouvelle plateforme de bioproduction : les œufs de poules pondeuses transgéniques

Une équipe de scientifiques britanniques basée au Roslin Institute, en collaboration avec les compagnies de biotechnologie Viragen et de biopharmaceutique Oxford Biomedica, a créé deux lignées transgéniques de poules pondeuses. Chacune présente la caractéristique de pondre des œufs riches en une protéine recombinante humaine : l’Interféron-α, connue pour jouer un rôle important dans les processus d’inflammation, et le miR24, un anticorps ayant le potentiel de traiter les mélanomes malins.

L’Interféron-α est une protéine appartenant à la famille des cytokines, elles-mêmes protéines inflammatoires synthétisées par les cellules du système immunitaire en réponse à l’invasion d’antigènes étrangers ayant pénétré l’organisme (par exemple des bactéries, des virus, des parasites). Le miR24 est, quant à lui, un « micro ARN » non codant de courte taille et capable de réguler l’expression des gènes.

Grâce à une technologie de pointe, connue sous le nom de OVA™ System, les chercheurs ont ainsi réussi à produire cinq générations de poules pondeuses génétiquement modifiées et pouvant être utilisées comme plateformes de synthèse de protéines pharmaceutiques. La manipulation génétique nécessite l’utilisation d’un système assurant la « livraison » de constructions transgéniques contenant des séquences régulatrices du gène de l’ovalbumine. Ce dernier a été choisi comme gène cible en raison de son mode d’expression : il est exprimé uniquement dans l’oviducte (équivalent des trompes de Fallope chez les mammifères) et la protéine synthétisée représente plus de la moitié de la totalité des protéines exprimées dans le blanc d’œuf. La modification génétique permet d’emprunter la machinerie du gène : une fois activé, le gène synthétise la protéine de choix, et par conséquent l’incorporation de celle-ci dans le blanc d’œuf, permettant ainsi une production en masse de la protéine désirée. Cette dernière est ensuite facilement extraite du blanc d’œuf par des techniques standards de laboratoire et peut-être utilisée pour la fabrication d’anticorps spécifiques.

Ainsi, non seulement la protéine de choix est produite en grande quantité et de façon tissu-spécifique (elle n’est ni synthétisée ni exprimée dans le reste du corps de l’animal), mais la modification génétique se transmet d’une génération à la suivante. La combinaison de ces caractéristiques est vitale pour la viabilité et la compétitivité commerciale et économique de ce système.

5. Le prix Louis-Jantet 2007 décerné à un britannique

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Pr Stephen West, lauréat du prix Louis-Jantet 2007

Le professeur Stephen West, de l’institut Cancer Research UK (CRUK), s’est vu remettre le prix Louis-Jantet 2007 le 16 janvier dernier, en reconnaissance de ses travaux pionniers sur l’éclaircissement des processus de réparation de l’ADN ayant permis des avancées importante dans le domaine de la lutte contre les cancers. Le professeur West partage son prix avec le professeur Venki Ramakrishnan, basé au Laboratory of Molecular Biology du Medical Research Council (MRC) à Cambridge, pour ses recherches sur le ribosome et l’obtention d’images tridimensionnelles de haute qualité de cet élément essentiel de la machinerie cellulaire. Un chèque de 400 000 euros est remis à chaque lauréat pour la poursuite de ses travaux, et 75 000 euros additionnels sont à usage personnel. Le professeur Stephen West a indiqué que l’argent du prix sera dédié à accroître la compréhension de syndromes héréditaires, tels que l’anémie de Fanconi, également liés à l’apparition de cancers.

L’anémie de Fanconi (AF) a été décrite par un pédiatre suisse du même nom en 1927. Une des anémies héréditaires les plus répandues, elle entraîne une défaillance progressive et sévère de la moelle osseuse (anémie aplastique). L’AF est un trouble génétique qui survient de façon égale chez hommes et femmes et que l’on trouve dans tous les groupes ethniques.

Ce prix vient récompenser 15 ans de recherche et renforce l’espoir que ces découvertes importantes mèneront au développement de nouvelles thérapies luttant contre les processus de réparation d’ADN dans les cellules cancéreuses. Stephen West a notamment découvert un système moléculaire « switch » qui contrôle un processus de réparation vital de l’ADN. Une découverte qui l’a aidé par la suite à comprendre les mécanismes par lesquels un processus défectueux peut conduire, chez certaines femmes, à des cancers du sein ou des ovaires. C’est le cas par exemple du gène BRCA2. Parmi ses travaux, notons également l’identification d’une protéine essentielle utilisée par les cellules pour réparer leur ADN.

Le Prix Louis-Jeantet de médecine récompense des scientifiques qui se sont distingués dans la recherche biomédicale en Europe. Il est décerné chaque année en avril, à un, deux ou trois chercheurs, ou équipes de chercheurs. Le Prix Louis-Jeantet de médecine n’est pas destiné à consacrer une oeuvre achevée, mais à encourager la poursuite de projets de recherche, en médecine fondamentale ou clinique. Cinquante-huit lauréats ont reçu ce pris depuis 1986.
La fondation Louis-Jantet a été créée par l’entrepreneur français du même nom, décédé à Genève en 1981.

Sources : The Guardian, 11/01/07, www.guardian.co.uk ; Nature Cell Biology, 14/01/07, Vol. 9, pp.210-17, www.nature.com ; BBC News, 13/01/07, 14/01/07, & 15/01/07, http://news.bbc.co.uk ; Biomira, News releases, 01/02/07, www.biomira.com ; Viragen, Press release, 23/01/07, www.viragen.com ; PNAS, published online, 26/01/07, Vol. 104 (6), pp.1771-76, www.pnas.org ; CRUK, Info, 16/01/07, www.cancerresearchuk.org ; http://www.jeantet.ch/initactint.htm

publié le 18/11/2008

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